БІОХІМІЯ - Підручник - Остапченко Л. І. - 2012

Розділ 1. БУДОВА Й РЕАКЦІЙНА ЗДАТНІСТЬ БІООРГАНІЧНИХ СПОЛУК

1.3. Окремі класи біоорганічних сполук та їхнє біологічне значення

1.3.6. Гетероциклічні сполуки

Гетероцикли та їхні похідні широко представлені серед біомолекул, низькомолекулярних фізіологічно активних речовин (у т. ч. алкалоїдів) і вихідних сполук для синтезу більш складних біоорганічних молекул. Гетероцикли мають різні гетероатоми, відрізняються за розмірами циклу та за ступенем його насиченості. Нумерацію атомів у гетероциклах розпочинають з гетероатома. Прикладами поширених у біохімічних системах гетероциклів є:

Конденсованими гетероциклами на основі піролу є індол і його похідні, до яких належать амінокислота L-триптофан і продукти її перетворення - серотонін, триптамін, індоксил, алкалоїди тощо. Серотонін має властивості нейромедіаторів, підвищує артеріальний тиск, активує згортальну функцію крові. Індоксил (3-оксііндол) - продукт біотрансформації триптофану ферментами мікроорганізмів у кишечнику.

Індоксил у печінці детоксикується шляхом утворення складного ефіру індоксилсульфату; останній секретується нирками у вигляді калієвої солі - індикану. Тому концентрація індикану в сечі є показником не тільки процесів гниття білків у кишечнику, а й функціонального стану печінки. Прикладом лікувального засобу на основі індолу є індометацин - похідне β-ідолілоцтової кислоти з протизапальними ефектами:

Тетрапірольні сполуки, побудовані з піролінової, пірольної та двох ізопірольних структур, називаються порфіринами, а в комплексі з металами (Fe, Cu, Mg) - металопорфіринами. Останні - це простетичні групи окисно-відновних ферментів і транспортних білків. Прикладом транспортного білка є гемоглобін, простетичною групою якого є гем (Fe-протопорфірин ІХ) - пігмент червоного кольору, від чого і залежить колір крові та еритроцитів.

При руйнуванні гему в печінці утворюються лінійні тетрапірольні структури, скажімо, білірубін:

П'ятичленний гетероцикл фуран за хімічними властивостями близький до піролу й здатний до електрофільного заміщення - нітрування, сульфування, ацилювання. У медичній практиці поширені 5-нітрофурани з антисептичною дією, прикладом яких є фурацилін:

Кільце фурану (фуранозний цикл) входить також до складу циклічних форм моносахаридів. Аналогічний фурану п'ятичленний гетероцикл тіофен разом з імідазолом є структурною основою біотину - вітаміну Н. Похідним імідазолу є й амінокислота гістидин, яка належить до 20 амінокислот, що входять до складу білків, а продуктом її декарбоксилювання є біогенний амін гормоноподібної дії - гістамін:

До п’ятичленних гетероциклів, які містять два різні гетероатоми, належать тіазол, оксазол та ізооксазол:

Ці кільця разом з іншими циклами входять до складу молекул вітамінів (Ві), коферментів, лікувальних засобів (норсульфазол), антисептиків (фуразолідон), є структурними компонентами антибіотиків, у т. ч. циклосерину - протитуберкульозного засобу.

Основним представником шестичленних гетероциклів з одним атомом азоту є піридин із властивостями основи та нуклеофілу. Як основа піридин зв'язує вільний протон з утворенням піридинової солі, а як нуклеофіл - атакує електрофільні центри в молекулах алкілгалогенідів з утворенням солей алкілпіридинію:

При амінуванні (NH₂Na) і гідроксилюванні (КОН) піридину утворюються аміно- чи гідроксипіридини, які використовують у фармацевтичній промисловості. Біологічно важливим похідним гідроксипіридинів є вітамін В₆ (піридоксин, піридоксол). У результаті відновлення ароматичного кільця піридину утворюється насичений гетероцикл піперидин, що входить до складу молекул низки алкалоїдів і використовується для синтезу наркотичних анальгетиків промедолу й циклодолу. Окиснення алкільних радикалів гомологів піридину дає три ізомери піридинкарбонових кислот:

Біологічно активними похідними нікотинових кислот є нікотинамід - вітамін РР. Ν,Ν-діетиламід (кордіамін) застосовується як засіб для лікування захворювань серцево-судинної системи; а гідразиди ізонікотинової кислоти - в терапії туберкульозу. Продукти неповного відновлення піридину - 1,4-дигідропіридини - є блокаторами кальцієвих каналів плазматичних мембран, їх призначають при гіпертонії та порушеннях мозкового кровообігу (ніфедипін, німодипін тощо).

До похідних піридину - конденсованих гетероциклів - належать хінолін, ізохінолін і акридин:

Перші два є ароматичними сполуками з близькими хімічними властивостями. Їхні похідні використовують для синтезу лікувальних препаратів: нітроксоліну (5-НОК), ентеросептолу тощо. Структура ізохіноліну входить до молекул алкалоїдів: папаверину, наркотину, морфіну, кодеїну. Важливим похідним акридину є 9-аміноакридин - попередник у синтезі речовин з антисептичною (риванол) і протималярійною (акрихін) активностями та поширений барвник акридиновий оранжевий - індикатор мутацій у мікроорганізмів (вбудовуючись між парами основ ДНК, він порушує зчитування інформації):

Шестичленними гетероциклами з атомами кисню є α- та γ-пірани, які існують переважно у формі похідних. Важливими похідними цих гетероциклів є оксипохідні, які входять до складу багатьох природних сполук, - α- і γ-пірони:

Кумарини - 1,2-бензопірани та його похідні - це конденсовані гетероцикли на основі α-пірону. Їм притаманні властивості антикоагулянтів, наприклад, дикумарину:

Конденсованими гетероциклами на основі γ-пірону і бензолу є флавоноїди - рослинні пігменти, зокрема кверцетин, який застосовується в медичній практиці. Це гідроксипохідне флавону - жовтий пігмент, що міститься у квітах багатьох рослин. До похідних γ-пірону належать і токофероли (вітаміни групи Е), які розглядатимуться в розд. 8.

До шестичленних гетероциклів із двома атомами азоту (діазини) належать кілька груп речовин (піридазин, піразин, піримідин), серед яких найважливішими є піримідини та їхні похідні. Це переважно аміно- й гідроксипіримідини, що входять до складу ДНК, РНК, вітамінів, коферментів і лікарських препаратів. Піримідиновими компонентами нуклеотидів є урацил (2,4-дигідрокси- піримідин), тимін (2,4-дигідрокси-5-метилпіримідин) і цитозин (2 -гідрокси-4-амінопіримідин):

Як приклад лікарських препаратів - похідних піримідину наведемо похідні барбітурової кислоти - барбітурати з високою снодійною, заспокійливою і протисудомною дією, зокрема фенобарбітал і веронал). На основі піразинів (1,4-діазин) синтезовано цинаризин, флунаризин, які нормалізують кровообіг у судинах головного мозку.

Велика й важлива група речовин - сполуки з ядер двох гетероциклів: піримідину та імідазолу. Це пурини та їхні похідні, що входять до складу нуклеїнових кислот, продуктів їхнього метаболізму (гіпоксантин, ксантин, сечова кислота) і алкалоїдів.

Кислі натрієві й калієві солі сечової кислоти малорозчинні у воді, тому при підвищенні їхньої концентрації в сечі утворюють осади, що є біохімічною основою сечокам'яної хвороби. Метильовані похідні ксантину - це рослинні алкалоїди (кофеїн - 1,3,7-триметилксантин, теофілін - 1,3-диметилксантин, теобромін - 3,7-диметилксантин), їх використовують для приготування напоїв і як лікарські засоби. Птеридини (конденсована система з піримідину та піразину) є основою коферменту вітаміну Вс (фолієва, або птероїлглутамінова, кислота). Хімічні властивості піри- дазинів близькі до властивостей піримідину. До їхніх практично важливих похідних належать сульфапіридазин з високою антибактеріальною дією та гербіцид феназон.

До шестичленних гетероциклів із двома різними гетероатомами належать похідні тіазину - фенотіазини: конденсовані системи з тіазину й бензольних кілець. Похідні фенотіазину застосовують у терапії психічних захворювань, зокрема шизофренії (аміназин тощо). Похідне фенотіазину - сполука метиленовий синій, що широко використовується як барвник у біології та як антисептик для поверхневого застосування у вигляді спиртових розчинів.

Семичленні гетероцикли - діазепіни - у вільному стані не зустрічаються. Похідними діазепінів послуговуються як заспокійливими препаратами. Біохімічний механізм їхньої дії полягає у взаємодії з рецепторами до γ-аміномасляної кислоти - гальмівного рецептора ЦНС.

Отже, предметом вивчення біологічної хімії є біоорганічні молекули та їхні похідні, які задіяні у процесах життєдіяльності всіх організмів. Вони є похідними вуглеводнів - сполук, що складаються з атомів вуглецю та водню. Атоми водню можуть бути заміщені на певні функціональні групи: -СН₃, -ОН, -СООН, -NH₂ тощо, що надає цим сполукам нових поліфункціональних властивостей.

Атом вуглецю здатний утворювати чотири ковалентні зв'язки з іншими атомами (або функціональними групами) і формувати ланцюги, кільця, розгалужені полімери. Коли в молекулі вуглецевий атом має чотири різні замісники, цей атом є асиметричним, а молекула має стереоізомери (енантіомери). Орієнтація груп атомів зумовлена їхнім обертанням навколо одинарних С-С-зв'язків, дає змогу віднести молекулу до певної конформації - тривимірної структури. Конформація біомолекул є важливим параметром, зокрема стосовно можливості взаємодії ферменту й субстрату, гормону й рецептора тощо.

У біохімії серед нековалентних зв'язків особливе значення мають водневі зв'язки та гідрофобні взаємодії. Зокрема, водневі зв'язки беруть участь у стабілізації вторинної та третинної структур білків, в утворенні подвійної спіралі ДНК, тобто є найважливішими для нормального функціонування білків-ферментів, структурних білків, геному тощо. Гідрофобні взаємодії, які зумовлюють об'єднання гідрофобних (водовідштовхувальних) ділянок амфіфільних сполук, відіграють найважливішу роль у життєдіяльності організмів, оскільки більшість компонентів клітин - фосфоліпіди, білки, нуклеїнові кислоти, тощо - мають амфіфільні властивості.

Усі органічні сполуки за структурою вуглецевого скелета поділяють на три групи: ациклічні, карбоциклічні (аліциклічні та ароматичні) вуглеводні та їхні похідні й гетероциклічні речовини. У межах цих груп, залежно від наявності функціональних груп та структури вуглецевого скелета, розрізняють класи карбонових кислот, спиртів і фенолів, альдегідів і кетонів, простих і складних ефірів, амінів, амідів, нітросполук, нітрилів, тіолів, тіоефірів, сульфокислот, галогенопохідних вуглеводів. Численні представники цих класів органічних сполук відіграють важливу роль у ключових біохімічних процесах, які відбуваються в організмі.