Фізіологія людини - Вільям Ф. Ґанонґ 2002

Ендокринна система, метаболізм і репродуктивна функція
Статева диференціація і розвиток
Статева диференціація і розвиток - Аберантна статева диференціація

Хромосомні порушення

З огляду на зазначене вище можна очікувати, що порушення статевого розвитку зумовлене генетичними чи гормональними порушеннями, а також іншими неспецифічними тератогенними чинниками. Головні групи таких порушень наведені у табл. 23-1. Визначеним дефектом у гаметогенезі є нерозходження хромосом - феномен, за якого пара хромосом не може розділитися, тому під час мейозу до однієї з дочірніх клітин потрапляють обидві хромосоми. Чотири ненормальні зиготи, які можуть утворитися через нерозходження однієї з Х-хромосом під час оогенезу, показані на рис. 23-8. В осіб з хромосомним набором ХО гонади рудиментарні або їх нема, а зовнішні жіночі статеві органи розвинені. Зріст у них малий, часто наявні інші вроджені вади, а у відповідний період не настає статевого дозрівання. Цей синдром називають дисгенезією гонад, агенезією яєчників, або синдромом Тернера.

Таблиця 23-1. Класифікація головних порушень статевої диференціації у людини. Багато з цих синдромів можуть мати різні форми залежно від ступеня та проявів

Рис. 23-5. Статева детермінація, диференціація і розвиток людини в нормі (схематичне зображення); ІРМ - інгібувальна речовина Мюллера; Т - тестостерон; ДГТ - дигідротестостерон.

Особи з наборов XXY - найпоширенішим порушенням статевих Х-хромосом - мають нормальні чоловічі статеві органи. Під час періоду статевого дозрівання виділення тестостерону у них цілком достатнє для розвитку чоловічих ознак, проте формуються ненормальні сім’яні канальці, крім того, серед них частіші випадки розумового відставання. Цей синдром відомий як дисгенезія сім’яних канальців, чи синдром Кляйнфельтера. Набір XXX (супержінка) на другому місці за частотою після набору XXY; його навіть можна вважати найпоширенішим у загальній популяції, хоча цей набір не поєднується з іншими характерними вадами. Набір YO, очевидно, летальний.

Мейоз є двоетапним процесом; нерозходження переважно трапляється під час першого мейотичного поділу, однак може відбутися і під час другого, спричинюючи складніші хромосомні порушення. Крім того, нерозходження чи проста втрата статевої хромосоми може статися під час ранніх мітотичних поділів після запліднення. У ранньої зиготи наслідком помилкових мітозів є виникнення мозаїки - наявність в особи двох чи більше популяцій клітин з різними хромосомними комплектами. Справжній гермафродитизм - стан, за якого в особи одночасно наявні яєчники та яєчка, - ймовірно зумовлений XX/XY-мозаїцизмом і подібними мозаїчними наборами, хоча можливі й інші генетичні аберації.

Хромосомні порушення також охоплюють транслокацію частин хромосом на інші хромосоми. Зрідка у генетичних чоловіків виявляють каріотип XX, який з’являється внаслідок того, що коротке плече батьківської Y-хромосоми транслоковане на батьківську Х-хромосому під час мейозу, і вони отримали цю Х-хромосому разом із їхньою материнською. Подібно делеція малої частини Y-хромосоми, що містить SRY, спричинює формування жінки з каріотипом XY.

Звичайно, порушення статевих Х-хромосом не єдине, що пов’язане із хворобливими станами; відомі також нерозходження деяких аутосомних Х-хромосом. Наприклад, нерозходження 21 хромосоми зумовлює трисомію 21 - хромосомне порушення, пов’язане з синдромом Дауна (монголізм). У більшості випадків нерозходження виникає в яєчниках, а не в яєчках, тому частота випадків синдрому Дауна збільшується з віком матері. Є багато інших Х-хромосомних порушень, як і численних хвороб, спричинених дефектом одного гена. Ці стани можна діагностувати внутрішньоутробно, аналізуючи клітини плоду в зразках амніотичної рідини, отриманої шляхом пункції голкою через черевну стінку (амніоцентез), чи на ранніх термінах вагітності, досліджуючи клітини плоду, отримані шляхом біопсії голкою ворсин хоріона (хоріонцентез).

Рис. 23-6. Ембріональна диференціація чоловічих та жіночих внутрішніх статевих органів (генітальних трактів) з чоловічого (Вольфа) та жіночого (Мюллера) зачатків (відтворено за дозволом з Grumbach М, Conte FA in: Williams Textbook of Endocrinology, 7th ed. Wilson JD, Foster DW [editors], Saunders, 1985).

Гормональні порушення

У нормі зовнішні чоловічі статеві органи розвиваються в генетичних чоловіків завдяки дії андрогенів, що їх виділяють ембріональні яєчка. Однак статевий розвиток за чоловічим типом може також відбуватися у генетичних жінок під впливом андрогенів із деяких інших джерел протягом 8-13 тижнів вагітності. Синдром, який у цьому разі виникає, називають жіночим псевдогермафродитизмом. Псевдогермафродит - це особа із генетичною конституцією та гонадами однієї статі й статевими органами іншої. Відомо, що після 13-го тижня статеві органи повністю сформовані, проте вплив андрогенів може спричинити гіпертрофію клітора. Жіночий псевдогермафродитизм може бути зумовлений як уродженою гіперплазією надниркових залоз із вірилізацією (див. Розділ 20), так і призначенням андрогенів матері. І, навпаки, розвиток жіночих статевих органів у генетичних чоловіків (чоловічий псевдогермафродитизм) виникає в разі неповноцінності ембріональних яєчок. Оскільки яєчка також виділяють ІРМ, то генетичні чоловіки із неповноцінними яєчками мають внутрішні жіночі статеві органи.

Рис. 23-7. Диференціація чоловічих та жіночих зовнішніх статевих органів з індиферентних зародкових структур ембріона.

Ще однією причиною чоловічого псевдогермафродитизму є резистентність до андрогенів, за якої внаслідок різних уроджених порушень чоловічі гормони не повністю впливають на тканини. Одна з форм резистентності до андрогенів - недостатність 5а-редуктази, за якої знижується рівень ензиму, що відповідає за утворення дигідротестостерону - активної форми тестостерону. Наслідки цієї недостатності розглянуто у частині про чоловічу статеву систему. Інші форми резистентності до андрогенів зумовлені різними мутаціями гена рецепторів до андрогенів, причому порушення функції рецепторів коливаються від легких до важких. Легкі порушення спричинюють неплідність із гінекомастією чи без неї (див. нижче). Якщо втрата рецепторної функції суттєва, то виникає тестикулярний синдром фемінізації. За цього стану ІРМ наявний, і виділення тестостерону нормальне чи навіть посилене. Зовнішні статеві органи є жіночими, однак піхва закінчується сліпо, оскільки жіночих внутрішніх статевих органів нема. В осіб із цим синдромом під час статевого дозрівання розвиваються збільшені молочні залози, і їх уважають нормальними жінками, аж доки не обстежать з приводу відсутності місячних.

Зазначимо, що генетичні чоловіки з вродженою блокадою утворення прегненолону, є гермафродитами, оскільки тестикулярні, як і андрогени надниркових залоз, у нормі утворюються з прегненолону. Чоловічий псевдогермафродитизм також виникає у разі вродженої недостатності 17 а-гідроксилази (див. Розділ 20).

Рис. 23-8. Короткий опис чотирьох можливих порушень унаслідок материнського нерозходження статевих хромосом під час мейозу. Хромосомний набір YO уважають летальним, він спричинює внутрішньоутробну смерть плоду.