БІОХІМІЯ - Підручник - Остапченко Л. І. - 2012

Розділ 5. БУДОВА, ВЛАСТИВОСТІ Й ФУНКЦІЇ БІЛКІВ

5.4. Функціонування білків

5.4.2. Речовини, які впливають на функціонування білків

Хоча взаємодія ліганду з активним центром білка є високоспецифічною, завжди можна підібрати іншу речовину, яка також буде взаємодіяти з білком. Ліганд, котрий взаємодіє з білком і порушує його функцію, називається інгібітор білка. Якщо ця речовина за структурою схожа на ліганд, його називають структурним аналогом ліганду; вона також взаємодіє з активним центром білка. Аналог, який заміщує природний ліганд в активному центрі білка та знижує його функцію, називається конкурентний інгібітор білка.

Аналоги природних лігандів білків використовують у медицині як лікарські препарати. Такі ліки широко застосовують у регуляції передачі збудження через синапси.

Передача сигналу від нерва до нерва або від нерва до ефекторного органа здійснюється через синапси за допомогою хімічних молекул - нейромедіаторів. Нейромедіатор, який виділяється під час проходження імпульсу по нервових закінченнях, повинен високоспецифічно взаємодіяти з білками-рецепторами на постсинаптичній мембрані. Проте, модифікуючи хімічну структуру нейромедіатору, можна отримати речовини, які також можуть зв'язуватися з рецепторами, але при цьому змінювався б фізіологічний ефект: зменшувався або збільшувався. У фармакології такі речовини називаються відповідно антагоністи й агоністи.

Інгібітори білків-рецепторів у холінергічних синапсах. Як приклад можна розглянути ліки, що порушують проведення нервового імпульсу через холінергічні синапси, де нейромедіатором є ацетилхолін. Холінергічні білки-рецептори неоднорідні за своєю структурою і здатні зв'язуватися з іншими, крім ацетилхоліну, лігандами. Їх поділяють на дві великі групи:

✵ М-холінорецептори, називаються так завдяки їхній здатності вибірково взаємодіяти з мускарином (токсин мухомора);

✵ Н-холінорецептори, що вибірково зв'язують нікотин.

У нервовом'язових синапсах присутні Н-холінорецептори, взаємодія яких з ацетилхоліном викликає скорочення м'язів. Для розслаблення м'язів у ендоскопічних дослідженнях, а також під час різноманітних хірургічних операцій використовують структурні аналоги ацетилхоліну, які є інгібіторами даних рецепторів. Приклад такої речовини - дитилін, що належить до групи лікарських речовин, яку називають міорелаксанти (викликають м'язове розслаблення). Уперше ці властивості були знайдені в отруті кураре, у зв'язку з чим дані препарати називають також курареподібними:

Найвідоміший специфічний інгібітор М-холінорецепторів - атропін. Це - алкалоїд, що міститься в деяких рослинах: беладоні, блекоті, дурмані. Він приєднується до М-холінорецепторів, розташованих на мембрані ефекторних клітин, в ділянці закінчень парасимпатичних нервів. Атропін перешкоджає їхній взаємодії з ацетилхоліном (антагоніст природного ліганду), тим самим усуваючи ефекти подразнення парасимпатичних нервів.

Оскільки ацетилхолін, зв'язуючись з М-холінорецепторами, викликає скорочення багатьох гладеньких м'язів, атропін (як лікарський препарат) знімає м'язові спазми (спазмолітик). Крім того, він знижує стимульовану ацетилхоліном секрецію залоз (бронхіальних, травних, потових).

М-холінорецептори присутні в різних відділах ЦНС. Передозування атропіном може викликати рухове й мовне збудження.

Лікарські речовини - стимулятори білкових функцій. Деякі структурні аналоги лігандів рецепторних білків не є інгібіторами, а викликають сильніші фізіологічні ефекти, ніж природні ліганди. Їхня більш ефективна дія часто пов'язана з тим, що модифіковані ліганди повільніше інактивуються й руйнуються в організмі. Наприклад, мезатон за структурою схожий на нейромедіатори симпатичної нервової системи (норадреналін і адреналін). Мезатон підвищує тонус судин і АТ, тому його використовують під час мезотонії та колапсі. Він менше піддається дії ін- активуючих його ферментів, тому виявляє довший і сильніший ефект, ніж його природні аналоги:

Отрути - специфічні ліганди певних білків. Деякі отрути, потрапляючи до організму людини, міцно зв'язуються з певними білками, інгібують їх і тим самим викликають порушення біологічних функцій.

Наприклад, α-нейротоксини кобри специфічно взаємодіють із холінергічними рецепторами постсинаптичних мембран, блокуючи їхню роботу, і діють подібно до кураре. α-Нейротоксини - невеликі білки з молекулярною масою до 7000 Д (65-70 амінокислотних залишків). Їхню третинну структуру стабілізують чотири або п'ять специфічних дисульфідних зв'язків (залежно від виду токсину). Спорідненість нейротоксинів до холінергічних рецепторів дуже висока (К_дис = 10^-11). Очевидно, що між токсином і рецептором утворюється велика кількість зв'язків, що й приводить до їхнього практично необоротного з'єднання.

Потрібно пам'ятати, що між ліками та отрутами часто існує дуже прозора межа, і ефект їхньої дії часто залежить від дози введеної речовини. Так, ліки, які призначаються в дозах, більших ніж терапевтичні, можуть діяти як отрути, тобто викликати серйозні порушення обміну речовин і функцій організму, а отрути в мікродозах часто використовують як лікарські препарати. Скажімо, атропін, котрий широко використовується для зняття спазмів гладеньких м'язів, у великих дозах викликає збудження ЦНС, а в ще більших дозах - сон, який переходить у кому. Відомий гіпотензивний засіб клофелін при передозуванні викликає колапс.